Traitement de la Covid-19 : quelles avancées ?

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Les scientifiques se mobilisent depuis près d’un an, mais aucun traitement préventif ou curatif efficace ne s’est encore dégagé. La prise en charge de la Covid-19 est dite « symptomatique » (elle vise à soulager les symptômes) à l’aide de médicaments contre la fièvre (paracétamol)… L’administration d’antibiotiques est indiquée seulement en cas de co-infection bactérienne.

La prise en charge des cas graves a évolué avec un recours plus important à l’oxygénothérapie à haut débit (l’air est envoyé dans les poumons via une canule nasale). Lorsque cela ne suffit pas, une ventilation mécanique non invasive (VNI) peut être mise en place au moyen d’un masque insufflant de l’air enrichi en oxygène sous pression. Une ventilation mécanique invasive (VI) peut aussi être nécessaire : les patients sont alors sédatés et placés sous respirateur artificiel (intubation de la trachée au moyen d’une sonde). 

À noter, une étude parue le 20 janvier dans la revue médicale BMJ a remis en doute l’efficacité du tocilizumab. Traditionnellement utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, ce médicament était administré à certaines conditions dans les formes sévères la Covid-19. Toutefois, l’essai clinique portant sur 129 patients hospitalisés dans un état grave au Brésil a dû être arrêté prématurément en raison d’une proportion de décès plus importante chez les patients qui recevaient ce traitement, sans pour autant que cela puisse être attribué au médicament.

Peut-on utiliser l’aspirine et l’ibuprofène contre la fièvre ?

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), réduisent la douleur, la fièvre et l’inflammation. En mars 2020, les autorités sanitaires ont pourtant indiqué que l’ibuprofène et l’aspirine pourraient aggraver l’infection au SARS-CoV-2. Leur utilisation a donc été limitée, au profit du paracétamol.

Au vu de récentes études, plusieurs spécialistes appellent aujourd’hui à réévaluer ces consignes de prescription. « Est-ce que les AINS augmentent le risque d’attraper le Covid-19 ? Non. Est-ce que, quand on est positif, on a davantage de risques d’avoir une forme grave ? Neuf études montrent qu’il n’y a pas de risque supplémentaire de décès », a indiqué le Pr Nicholas Moore, interrogé par 20 minutes. 

En France, l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ASNM) soutient toujours le principe de précaution. De son côté, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et l’Agence européenne du médicament (EMA) sont bel et bien revenues sur leurs recommandations. Elles recommandent désormais l’ibuprofène pour traiter les douleurs et la fièvre en cas de Covid-19.

Le remdésivir, un antiviral intéressant dont l’efficacité est mise en doute

À ce stade, le remdésivir (un antiviral développé initialement contre le virus Ebola) est le seul antiviral à avoir montré une efficacité relative. Administré sous perfusion (uniquement dans le cadre d’essais cliniques), il n’améliorerait pas la survie des patients sous oxygène, mais diminuerait le temps d’hospitalisation. Des combinaisons thérapeutiques avec d’autres médicaments sont en cours d’évaluation pour augmenter son efficacité. Certaines équipes de chercheurs étudient également l’efficacité du remdésivir en association avec d’autres molécules, notamment les interférons.

Toutefois, en septembre dernier, la Haute autorité de santé a estimé que son effet restait modeste. Fin novembre, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) s’est prononcée en défaveur du remdesivir, « quel que soit le degré de gravité de la maladie, car il n’y a actuellement pas de preuve qu’il améliore la survie ni qu’il permette d’éviter d’être placé sous ventilation artificielle », indique-t-elle dans un communiqué. L’essai clinique européen Discovery a également décidé d’arrêter de tester le remdesivir par « manque de preuves de l’efficacité du remdesivir après 15 jours« , a précisé l’Inserm, jeudi 27 janvier.

L’efficacité de la dexaméthasone contre les formes graves se confirme

La piste de la dexaméthasone, pour prévenir les formes graves de la Covid-19 (notamment les syndromes de détresse respiratoire aigüe) se confirme. Ce corticostéroïde permettrait de réduire de 21 %  la mortalité des patients ventilés ou placés sous oxygène. En revanche, le traitement (par voie orale ou intraveineuse) n’a pas montré d’efficacité pour les patients qui ne nécessitent pas d’assistance respiratoire. 

Aucun autre médicament n’a montré un effet significatif de réduction de la mortalité, ce qui a conduit l’OMS à recommander « l’usage systématique des corticoïdes chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique » de la maladie. Objectif : apaiser l’emballement du système immunitaire qui dévaste les poumons des malades dans un second temps (orage cytokinique).

Vendredi 18 septembre, l’Agence européenne du médicament (EMA) a appuyé les recommandations de l’OMS : « En se basant sur les données disponibles, l’EMA approuve l’utilisation de la dexaméthasone chez les adultes et les adolescents (de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kilos) dont l’état nécessite l’administration d’oxygène. »

Utiliser les anticorps de patients guéris pour soutenir le système immunitaire

La sérothérapie est une autre piste explorée par les chercheurs. Cette technique consiste à prélever le sang de patients convalescents ayant vaincu le SARS-CoV-2 pour le transfuser aux malades et ainsi booster leurs défenses naturelles contre le coronavirus. Le plasma sanguin contient en effet les anticorps développés spécifiquement par l’organisme contre un virus. Une solution notamment intéressante pour les patients immunodéprimés. Dans le même ordre d’idée, certains laboratoires développent des anticorps spécifiques (monoclonaux) dirigés contre le virus.

L’Agence nationale du médicament (ANSM) a récemment donné son autorisation « à titre exceptionnel et temporaire » pour que des malades de la Covid-19 bénéficient de ce procédé de manière encadrée, parallèlement aux essais cliniques toujours en cours. A noter : cette technique a déjà fait ses preuves lors de la pandémie de grippe H1N1 et face au virus Ebola (en réduisant la charge virale ce qui peut améliorer le taux de survie). 

L’hydroxychloroquine, une piste controversée, finalement abandonnée

Plébiscité en France, notamment par le Pr Didier Raoult (directeur de l »IHU Méditerranée), ce médicament antipaludéen a fait l’objet de nombreux revirements, en particulier depuis la publication d’une étude controversée dans la revue scientifique The Lancet (le 22 mai). Le débat est aujourd’hui clos : cet anti-inflammatoire, associé ou non à un antibiotique (l’azithromycine), ne réduit pas la mortalité, ne prévient pas les formes graves, n’améliore pas les symptômes ni même le temps de récupération en début d’infection ou plus tardivement, et ne réduit pas le risque d’être infecté par le SRAS-CoV-2. Des effets indésirables, notamment cardiovasculaires ont également été décrits. 

Au regard de ces complications, de nombreux pays européens, mais aussi les États-Unis ou la Chine déconseillent l’hydroxychloroquine. Les essais cliniques de l’OMS et de l’Union européenne portant sur l’hydroxychloroquine ont été stoppés définitivement. En France, la demande de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) de l’hydroxychloroquine émanant de l’IHU, a été rejetée par l’ANSM le 23 octobre. La molécule ne peut officiellement plus être prescrite pour les patients atteints de Covid-19. Cette décision est en phase avec la très grande majorité des recommandations thérapeutiques internationales.

Des antidépresseurs pour éviter une intubation et un décès chez les patients hospitalisés

Parmi les dernières molécules actuellement testées pour trouver un médicament contre une infection à la COVID-19 ou limiter sa gravité, celles d’une famille d’antidépresseurs font actuellement l’objet d’une étude approfondie. Des chercheurs français explorent en effet cette piste, comme l’explique leur étude parue dans la revue Molecular Psychiatry affirmant que les antidépresseurs pourraient être potentiellement utiles pour réduire le risque d’intubation ou de décès chez les patients atteints de la COVID-19. Les médicaments concernés appartiennent à la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : fluoxétine (Prozac), paroxétine (Deroxat) ou encore escitalopram (Seroplex).

Tout est parti d’un constat établi par le Dr Nicolas Hoertel, psychiatre en région parisienne : « Je travaille dans un grand service, avec près de 90 lits d’hospitalisation. Et j’ai été assez étonné de voir qu’il y avait finalement peu de patients présentant des troubles psychiatriques. J’ai tout de suite pensé aux antidépresseurs et me suis dit qu’il pouvait y avoir un lien », indique-t-il à France Inter. Son étude concerne les données de 7 230 patients hospitalisés pour la COVID-19 à l’AP-HP entre le 24 janvier et le 1er avril 2020, au premier pic épidémique, pour lesquels les données nécessaires étaient disponibles. 345 patients avaient une prescription de traitement antidépresseur dans les 48 heures suivant leur admission.

Les résultats ont ainsi montré que ces patients avaient un risque d’intubation ou de décès diminué de plus de 40% comparé aux patients qui n’avaient pas pris de tel traitement. Selon la molécule utilisée, des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou certains antidépresseurs non-ISRS (venlafaxine et mirtazapine), la réduction du risque était comprise entre 42% et 78%. « Ces résultats sont en accord avec des données in vitro montrant que ces traitements antidépresseurs spécifiques inhibent en quelques heures l’activité de la sphingomyélinase acide, une enzyme qui semble influencer la pénétration intracellulaire du virus SARS-CoV-2 », souligne l’AP-HP.

Des résultats encourageants, d’autant qu’une méta-analyse antérieure, comprenant principalement des études sur les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, a aussi montré que l’utilisation d’antidépresseurs dans le trouble dépressif majeur était associée à une réduction des taux de plusieurs cytokines pro-inflammatoires qui ont été associées à une forme grave de COVID-19. « Certains traitements antidépresseurs pourraient rendre étanches nos cellules à l’infection par le virus, et ce, en quelques heures. Certains traitements, en inhibant une enzyme, pourraient gêner fortement, voire empêcher complètement, le virus d’infecter les cellules », ajoute le Dr Nicolas Hoertel sur France Inter.

Cette découverte nécessite néanmoins une confirmation future, par des essais cliniques réalisés à plus grande échelle. La publication des premiers résultats de ce travail par les médecins de l’hôpital Corentin-Celton en juillet avait déjà conduit d’autres scientifiques à lancer leur propre étude : un essai clinique de phase précoce a été mis en place aux Etats-Unis pour évaluer précisément l’effet d’un antidépresseur courant, la fluvoxamine, sur l’activité de la sphingomyélinase acide chez des patients avec un COVID symptomatique suivis en ambulatoire. Les résultats publiés en novembre montrent qu’aucun des 80 patients traités par fluvoxamine ne présentait d’aggravation clinique, contre 6 des 72 patients ayant reçu un placebo.

Un essai clinique français teste l’effet de l’hydrogène pour les formes légères

Il n’y a à ce jour aucun traitement efficace pour les patients atteints par la Covid-19 sans éléments de gravité, la prise en charge des patients à domicile reposant essentiellement sur le traitement des symptômes et la surveillance. L’une des pistes de recherches actuelles consiste à repositionner des médicaments pour accélérer la mise à disposition de traitements, soit évaluer un médicament dans une autre indication que celle pour laquelle il est déjà commercialisé : en l’occurence prévenir l’infection COVID-19 ou raccourcir le temps de guérison des patients. Mais c’est une thérapie d’un genre bien particulier qui est actuellement testée par un groupe de médecins et scientifiques français.

Le CHU Grenoble-Alpes a en effet lancé une étude clinique baptisée « HydroCOVID » en partenariat avec le laboratoire des Techniques de l’Ingénierie Médicale et de la Complexité (TIMC) visant à évaluer un complément alimentaire qui pourrait limiter les complications de la Covid-19 et permettre une meilleure récupération. Sa particularité ? Le traitement à l’étude n’est rien d’autre que de l’hydrogène sous une forme dissoute dans l’eau. Depuis quelques années, les deux organismes travaillaient déjà sur les applications médicales de l’hydrogène or, plusieurs expériences récentes ont renforcé l’opinion des chercheurs du laboratoire sur son intérêt potentiel comme traitement de la Covid-19.

Car par son rôle antioxydant puissant, l’hydrogène pourrait avoir un effet bénéfique permettant d’éviter l’emballement des réactions inflammatoires qui conduit aux complications de la Covid-19, le fameux orage cytokinique. « Cette hypothèse est étayée par de nombreux arguments précliniques et théoriques. Ses propriétés antioxydantes ont été utilisées dans la prise en charge des formes graves de la maladie, en Chine en particulier, mais il n’existe aucune étude avec ce produit dans les formes non graves, qui sont les plus fréquentes. », indique l’université Grenoble-Alpes. L’étude évalue l’intérêt clinique d’un traitement de 21 jours, une cure d’eau enrichie à l’hydrogène gratuite et à réaliser à domicile.

« Nous travaillons sur l’hydrogène depuis quelques années pour son intérêt anti-inflammatoire grâce à ses propriétés antioxydantes. » explique à France Inter le Pr Philippe Cinquin, responsable scientifique de l’étude. « C’est une molécule toute petite, qui se diffuse facilement et rapidement dans l’organisme. Elle est réductrice (donc antioxydante) et rapidement absorbée par le sang et le filtre pulmonaire. Elle est capable de capturer les espèces réactives de l’oxygène, des espèces qui déclenchent des mécanismes inflammatoires. » Les chercheurs souhaitent notamment pouvoir réduire les effets de fatigue, de sensation d’essoufflement et surtout les risques d’aggravation de la maladie.

Mais pour ce faire, l’équipe scientifique a besoin de participants. L’appel à volontaires pour l’étude concerne des personnes de 60 ans et plus avec des symptômes de la Covid-19, qui viennent d’être diagnostiquées Covid-19 ou qui viennent d’être testées et sont en attente de leurs résultats. Les personnes ne doivent présenter aucun signe de gravité, un élément important puisqu’elles doivent pouvoir être prises en charge à domicile par leur docteur traitant. Une des originalités du protocole repose en effet sur le fait que les visites d’inclusion se feront par téléconsultation. Enfin, l’essai clinique ne s’adresse qu’aux habitants de la métropole grenobloise, de Valence, Romans et de Montélimar.

Les organisateurs espèrent rapidement réunir les 450 patients nécessaires pour leur étude, dont l’Agence Nationale de Santé du Médicament et des produits de santé a été informée, afin d’obtenir une conclusion avant avril 2021. L’hydrogène comme traitement peut être proposé sous différentes formes. Dans l’étude HydroCovid, la méthode la plus simple est proposée, un comprimé à dissoudre deux fois par jour dans 250 mL d’eau non gazeuse à boire dans la minute. Les patients auront, par tirage au sort, un comprimé qui va enrichir l’eau en hydrogène ou un placebo avec des bulles neutres. « Dans tous les cas, une cure de boisson est recommandée en cas de fièvre. », précise le site de l’étude.

Outre les comprimés (livrés à domicile) qui se veulent bien tolérés et susceptibles d’être efficaces contre tous les variants de la Covid-19, les patients auront accès à deux télé-consultations avec un docteur, deux visites à domicile d’un professionnel de santé et une mise à disposition d’un oxymètre permettant de vérifier le degré d’oxygénation du sang. Selon les chercheurs, « si l’eau enrichie en hydrogène s’avère à la fin de cette étude efficace, on aura une arme de plus permettant de réduire le recours à l’hôpital et aux réanimations. » Car si les vaccins et gestes barrières sont la clé pour combattre l’épidémie, le développement de traitements actifs à la phase initiale de la maladie reste très important.



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